“全球首发”的技术标准背后，是中国创新药企与世界同步、“原始创新”的雄心。
为弥补原研新药研发周期长的问题，和都生物目前的策略是同时开发短期工程化益生菌消费品，从而更快获得现金流以支撑长期——长期药物研发。
和都生物创始人向斌。 图片来源：BIO-FORUM 2023
市面上出售的益生菌都是保健食品，但转基因益生菌在未来可能会成为“神药”。 在目前基因治疗这个热门领域，这还是一个很新的小众赛道。
6月15日，在第25届上海国际生物技术与医学研讨会（BIO-FORUM 2023）路演会上，借助“生产用基因工程菌（膜过滤）采集技术规范”会议，上海生物医药科技发展中心（以下简称“上海生物医药中心”）作为牵头单位，携手本土创新药企、多宝生物站在聚光灯下。
据禾都生物科技创始人向斌介绍，基因工程菌的构建方式主要有两种。 一种是通过质粒将治疗疾病的功能基因导入底盘细菌细胞，另一种是通过基因编辑或合成生物学技术将功能基因导入细菌细胞。 基因导入底盘细菌的基因组。 在开发成药物制剂后，基因工程菌可以输送到身体的各个部位，如口腔、肺、肿瘤、肠道、阴道、皮肤等，具有治疗多种疾病的潜力，包括代谢性疾病、肿瘤、免疫性疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、肾脏或肺部疾病等。
从1990年代大学学术机构的早期探索到2016年前后的产业化阶段，基因工程细菌活体生物制药（或称细菌载体基因疗法）的开发方兴未艾，得益于近年来合成生物学、人类细菌蜂群和基因编辑技术取得突破。 和都生物利用被称为“基因魔术剪刀”的Cas9改造细菌。 2019年公司在上海张江药谷成立时，全球同领域企业仅有20多家。 “据我所知，中国已经有10多家企业，相信还有一些学术老师在做研究和企业转型。” 项斌说。
美国生物技术公司是该领域的先驱和领导者。 今年6月6日，其宣布其治疗罕见病苯丙酮尿症的基因工程菌活体药物已在全球30个国家启动III期临床试验。 一个月前，该药物刚刚获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药地位。
苯丙酮尿症是一种罕见的遗传代谢病，在中国人群中的发病率约为1/11000。 由于苯丙氨酸代谢紊乱，在体内蓄积，易对神经系统造成损害。 患者从小就需要严格控制高蛋白饮食。 II期临床数据显示，该药使患者血浆苯丙氨酸浓度降低42%，患者缓解率为60%。
“这一结果表明，细菌载体基因治疗的方法学非常有效，这让业内同仁感到鼓舞。我们预计第一个基因工程细菌的活体药物可能在2026年左右上市。” 项斌告诉澎湃新闻记者，和都生物是对标公司。 目前，一种在研的苯丙酮尿症药物计划明年在中国和美国申请临床应用。 通过研发的不断完善，该药物在临床前动物实验中已展现出远超优势的疗效，未来希望通过II期临床数据获得加速审评资格，实现全球“原研新药”梦想在细分领域。
和都生物还有另外4个针对自身免疫性疾病的候选药物，针对炎症性肠病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病（骨髓移植引起的综合并发症）。 项斌自豪地宣布，某些自身免疫性疾病的候选药物在动物实验中已经达到了超过激素的疗效水平。 “head-to-head ”（指以临床上已经使用过的治疗药物作为对照的临床试验）。
“我国已将基因工程菌活体生物药物纳入基因治疗范畴。相较于目前讨论较为密集的流行腺病毒相关载体基因治疗，这种新兴的药物方法学需要人体数据才能引起更多关注。”项斌说。细菌载体基因治疗具有安全性高、疗效好、价格相对低廉等独特优势。 粗略估计，未来上市价格仅为抗体药物的1/5-1/3。 尤其是针对多种致病因素的慢性病，和度生物采用的基因编辑技术，可以将多个靶基因插入细菌基因组，靶向多个疾病靶点，取得更好的疗效。
然而，动物实验的成功能否在人类身上复制还有待观察。 项斌表示，研发过程中最大的问题是如何保持工程菌的活性和稳定性。 活性可以相差数百或数千倍，我们希望将偏差控制在30%以内。”此外，细菌作为单细胞生物，基因编辑后容易发生快速突变，需要以功能基因为基础进行表达，控制菌体不发生变异，始终保持稳定。
“我们目前的制剂技术才刚刚起步，第一代产品还是制成肠溶胶囊，需要冷藏保存。我们正在研究第二代制剂，希望能在常温下使用。” “ 项斌说。
在公司简介中，和都生物直言，将“秉承‘原始创新’精神，努力与世界同步，填补国内空白”。 这也意味着，无论是对于行业还是监管部门，基因工程菌的发酵过程、制备过程、质量控制体系（QC）、化学成分的生产和控制（CMC）、临床试验、而整个链上技术平台的各个环节几乎没有现成的标准可供参考，需要共同探索。
上海生物医药中心是上海市科委直属事业单位，致力于推动上海生物医药创新体系建设和生物医药成果转化。 上海医药中心与禾都生物建立了基因工程菌活药质量研究联合实验室，开展质量研究和标准建设相关工作。 目标是建立多项细菌载体基因治疗产品评价技术标准的团体标准，覆盖研发全过程，确保产品质量安全，促进技术创新，引领行业发展。
此次发布的第一个团体标准针对的是发酵过程中细菌的采集。 除了禾都生物，还包括御冠生物、云信智力、优信合生和未知君生物。 上海市药品审评中心也深度参与。 该团体标准的英文版也在制定中，预计将于今年9月前发布。 项斌在发布会上介绍，与传统采集方式相比，采用创新的膜过滤专利技术，细菌回收率更高，活性和稳定性显着提高。
向斌也坦言，全球“原始创新”融资难度更大。 ，自2019年成立以来，一直是融资“寒冬”，如今逐渐回暖。 我们坚持原创，相信投资独特的创新产品会带来更多的回报，也会得到更多资金的重视和支持。 和谐生物。”
为弥补原研新药研发周期长的问题，和都生物目前的策略是同时开发短期的工程化益生菌消费品，从而更快获得现金流，以支持长期的术语药物研发。
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